Х сцепленный. Рецессивный х-сцепленный тип наследования заболевания

Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом. Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины - ХАY, ХаY, у женщины - ХАХА, ХАХа, ХаХа.

Рецессивный Х-сцепленный тип

Наследования заболевания

Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин- только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора - антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина - носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).

Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.

Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:

1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;

3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;

4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

Доминантный Х-сцепленный тип наследования заболевания

В отличие от заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования заболевания с Х-сцсштенным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола (рис. IX.14).

Особенности распределения больных в родословной зависят от пола пораженного родителя (рис. IX. 15).

Рис. 1Х.14.

Родословная с Х-сцепленным доминантным

Типом наследования заболевания

(витамин-Д-резистентный рахит)

Рис. IX. 15.:

А - болен отец (индивид II-1 родословной, приведенной на рис. IX. 14); б - больна мать (индивид 1-2, рис. IX. 14) Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:

1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;

2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;

4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).

В норме гемизиготными являются гены, локализованные в половых хромосомах у гетерогаметного пола, т.е. пола, который образует различные типы половых клеток. Гемизиготность возникает также в результате анеуплоидии или делеции, когда в генотипе сохраняется только один из пары аллельных генов, который может проявиться как рецессивная мутация.

К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев) и другие болезни.

Локализованные на половых хромосомах гены носят название сцепленных с полом. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на Х-хромосоме, так и на У - хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х - сцепленные заболевания, т.е. такие, при которых патологические гены располагаются на Х-хромосоме.

Распределение Х - сцепленного признака в потомстве зависит от распределения Х -хромосомы, несущей аномальный ген. Поскольку у женщин имеются две Х -хромосомы, а у мужчин одна, то возможны следующие варианты генотипов: у мужчин - ХАУ; ХаУ, у женщин - ХАХА; ХАХа; ХаХа; (ХА - доминантный ген, расположенный на Х-хромосоме, Ха - рецессивный ген, расположенный на Х-хромосоме).

Таким образом, у женщин возможны: гомозиготный по доминантному аллелю генотип, гетерозиготный генотип и гомозиготный по рецессивному аллелю генотип. У мужчин возможен только гемизиготный генотип, т.к. аллель, расположенный на Х-хромосоме, у мужчины не имеет пары на У-хромосоме.

Х - сцепленное, рецессивное наследование

Х - сцепленные рецессивные заболевания проявляются у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин только в случае гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко), чаще при кровно - родственных браках.

Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы детей в потомстве больного мужчины и здоровой женщины:

Родители ХаУ х ХАХА

Гаметы Ха У ХА ХА

Дети ХАХа; ХАХа; ХАУ; ХАУ

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но генотипически все дочери являются гетерозиготными носителями. Если женщина-носитель выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты в потомстве:

Родители ХАУ х ХАХа

Гаметы ХА У ХА Ха

Дети ХАХА; ХАХа; ХАУ; ХаУ

Дочери в 50% случаев будут носительницами патологического гена, а для сыновей существует 50% -ный риск быть больными.

Таким образом, основные критерии болезней с Х - сцепленным типом наследования следующие:

• 1. Заболевание встречается в основном у лиц мужского пола. Больные гомозиготные женщины при Х - сцепленных рецессивных заболеваниях являются исключением, которое наблюдается в том случае, если больной мужчина вступает в брак с носительницей гена этого заболевания.
• 2. Болезнь передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков мужского пола (наследования «ходом шахматного коня»).
• 3. Заболевание никогда не передается от отца к сыну.
• 4. У носителей могут выявляться субклинические признаки заболевания.
• 5. Степень риска для сыновей женщины, являющейся достоверно носительницей заболевания, составляет 50%.
• 6. Половина дочерей женщины - носительницы заболевания также будут носительницами.

Все фенотипически здоровые дочери пораженного отца являются облигатными гетерозиготными носительницами.

Сама по себе передача признака от пораженных дедов через здоровых матерей пораженным внукам еще не может служить доказательством локализации гена в Х-хромосоме. Аналогичный тип передачи возможен и в случае аутосомного гена, проявление которого ограничено мужским полом. Решающим является тот факт, что все сыновья пораженных мужчин здоровы. Однако этим критерием невозможно воспользоваться, если заболевание настолько тяжелое, что больные не оставляют потомства.

В отличие от Х-сцепленного рецессивного наследования заболевания с Х-сцепленным доминантным наследованием встречаются в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Пораженные индивиды обычно имеют нормальную репродуктивную способность. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают ген (или заболевание) всем своим дочерям и ни одному из сыновей. Больная женщина передает Х- сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола, как и при аутосомно-доминантном типе наследования. Таким образом, лишь дети пораженных отцов дают возможность различить Х- сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследование. Для всех признаков с установленным Х-сцепленным доминантным типом наследования было показано, что в среднем мужчины поражены тяжелее, чем женщины. Это закономерно, поскольку у гетерозиготных женщин частичная компенсация может определяться наличием нормального аллеля в другой Х-хромосоме. Полностью это факт стал, объясним после открытия феномена случайной инактивации одной из К-хромосом у женщин (лайонизации). Х-сцепленное доминантное наследование происходит при летальности мужчин-гемизигот.

Как уже отмечалось, у женщин Х-сцепленные заболевания обычно имеют менее тяжелые проявления, чем у мужчин. В некоторых случаях поражение мужских зигот оказывается настолько тяжелым, что они погибают внутриутробно. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, а среди их пораженных детей - только дочери, причем в соотношении со здоровыми дочерьми и сыновьями 1: 1: 1. Кроме того, мужские гемизиготы, которые не погибают на очень ранней стадии беременности, должны обнаруживаться в спонтанных абортах или среди мертворожденных мальчиков. Ленц (1961) первым показал, что этот тип наследования существует у человека для заболевания, известного под названием недержания пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера). Предполагается, что летальность мужских плодов имеет место при рото - лице-пальцевом синдроме (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев), синдроме Ретта - Гольтца и других болезнях.

Примером Х - сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия - А - несвертываемость крови вследствие дефицита восьмого фактора свертывающей системы крови. Клинические признаки включают частые и длительные кровотечения, даже из небольшой ранки, кровоизлияния во внутренние органы и суставы. Частота заболевания - 1 на 10000 новорожденных мальчиков. Гемофилией страдают, как правило, мужчины, причем матери последних здоровые женщины, как правило, носительницы рецессивного гена гемофилии. Если мужчины - гемофилики вступают в брак со здоровыми женщинами, то их сыновья унаследуют хромосому У, свободную от этого гена. Они здоровы и не носят гена гемофилии. Дочери мужчин -гемофиликов фенотипически здоровы, но все являются гетерозиготными по гену гемофилии, т.е. носительницами - этого гена. Их сыновья, в 50% случаев также унаследуют гены гемофилии и окажутся больными. Гетерозиготными окажутся и 50% дочерей такой матери. Поскольку у мальчиков нет второй Х-хромосомы, то рецессивный мутантный, ген гемофилии проявляет свое действие, и дети страдают гемофилией. У девочек две хромосомы Х, на второй хромосоме Х локализован доминантный (нормальный), ген, поэтому унаследованный рецессивный ген не обнаруживает своего действия - девочки не болеют гемофилией. Таким образом, в рассмотренном случае 50% мальчиков будут поражены гемофилией и 50% девочек окажутся гетерозиготными носительницами гемофилии.

Гемофилией могут страдать и женщины. В литературе описаны такие случаи, но они имеют место лишь тогда, когда девочки рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой - гетерозиготным носителем (мать). Вероятность такoгo брака невелика.

Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию, от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внукам и т.д., которые становятся гетерозиготными носительницами и сыновья которых в 50% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе. Их родословная идет от английской королевы Виктории, бывшей гетерозиготной по гену гемофилии. От гемофилии умерли три правнука королевы Виктории - испанские инфанты Альфонс, Гонзало - Джеймс, являвшиеся сыновьями Альфонса ХIII и Виктории Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая 11 Алексей, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, царицы Александры Федоровны (Алисы), а последняя, в свою очередь, получила его через мать от своей прабабки- королевы Виктории.

Таблица 2. Выявление носителей при Х-сцепленных заболеваниях (по Ф. Фогель и А. Мотулъски, 1989 г.)

Заболевание	Аномалия у носителей
Мышечная дистрофия Дюшенна	Сывороточная креатинкиназа
Мышечная дистрофия Беккера	Сывороточная креатинкиназа (менее эффективно, чем при форме Дюшенна)
Гемофилия А	Исследование VIII фактора
Гемофилия В	Исследование IX фактора
Недостаточность глкжозо-6-фос-фатдегидрогеназы	Количественное исследование фермента и электрофорез
Синдром Хантера (МПС II)	Исследование фермента либо поглощение сульфатов волосяными луковицами или клонируемыми клетками
Гипогаммаглобулинемия (тип Врутона)	Снижение уровня содержания IgQ
Болезнь Фабри	Кожные проявления: исследование альфа-галактозидазы
Синдром Леша -- Нихана	Исследование ГГФРТ в волосяных луковицах
Рахит, резистентный к витамину D	Фосфаты в сыворотке (могут быть клинические проявления)
Х-сцепленная умственная отсталость	Видимые ломкие участки Х-хромосомы
Синдром Лоу	Аминоацидурия, помутнение хрусталика
Х-сцепленная врожденная катаракта	Помутнение хрусталика
Глазной альбинизм	Пятнистая депигментация глазного дна
Х-сцепленный пигментный ретинит	Изменение пигментации, изменения на электроретинограмме
Хориодермия	Пигментные изменения сетчатки
Отслойка сетчатки	Кистозные изменения сетчатки
Х-сцепленный ихтиоз	Помутнение роговицы; снижение стероидсульфатазы
Ангидротическая эктодермальная дисплазия	Снижение числа потовых пор, дефекты зубов
Несовершенный эмалегенез	Пятнистая гипоплазия эмали

Другим примером наследования генов, сцепленных с Х- хромосомой является наследование дальтонизма (цветовой слепоты), который, например, в США встречается у 8 % мужчин и у 0,5% женщин. Наследование дальтонизма происходит аналогично наследованию гемофилии, т.к. рецессивный ген локализован на хромосоме Х. Отец передает Х - хромосому всем дочерям, но ни одному из сыновей, а мать передает одну из ее двух Х-хромосом всем детям. В связи с этим сыновья матери дальтоника тоже дальтоники, причем независимо от состояния зрения отца. Однако если отец имеет нормальное зрение, то нормальное зрение наследуют все его дочери от этого брака, хотя они и будут гетерозиготными носительницами. В браке последних с мужчинами, зрение которых нормально, родятся девочки с нормальным зрением, а мальчики - дальтоники и с нормальным зрением в соотношении 1: 1. Девочка-дальтоник может родиться лишь в браке мужчины-дальтоника с женщиной-дальтоником или с гетерозиготной носительницей.

Х-сцепленный доминантный тип наследования

Среди заболеваний, характеризующихся Х-сцепленным доминантным наследованием, можно назвать витамин D-резистентный рахит (фосфатдиабет) характеризующийся поражением скелета и не поддающийся лечению витамином D.

Приведем примеры браков при болезнях с Х - сцепленным доминантным типом наследования.

БОЛЕН ОТЕЦ

Родители ХАУ х ХаХа

Гаметы родителей ХА У Ха Ха

Потомки ХАХа; ХаУ; ХАХа; Ха У

Все дочери - здоровые носительницы, сыновья здоровы

БОЛЬНА МАТЬ

Родители ХаУ х ХАХа

Гаметы родителей Ха У ХА Ха

Потомки ХАХа; ХаХа; ХАУ; ХаУ

Вероятность заболеть - 50% для детей независимо от пола.

Известно, что свыше двухсот генов человека локализованы в Х-хромосоме. В частности, на хромосоме Х локализованы гены, контролирующие гемофилию А и В, мышечную дистрофию, цветовую слепоту, ювенильную глаукому, атрофию зрительного нерва, пигментный ретинит и др. Свыше 60 генов в Х -хромосоме определяют синдромы умственной отсталости. Большинство из этих болезней наследуется по рецессивному типу. Доминантный тип наследования в случае болезней, которые детерминируются генами, сцепленными с Х-хромосомой, более редок. Примеры болезней с умственной отсталостью, определяемой генами, локализованными на Х-хромосоме, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Х - сцепленные синдромы - умственной отсталости

N по каталогу	Название синдрома
	Аарского	Xpll-ql2	Гипертелоризм,анти-
монголоидный разрез
глаз, развернутые вперед
ноздри, шалевидная
мошонка, разболтанность
суставов
	Борьесона-	Xq26-q27	Ожирение,гипогонадизм,
Форсмана-	круглое лицо, узкиеглазные
	щели, эпилептические-
приступы
	Кристиана		Скелетные дисплазии,
паралич шестого нерва
		Хр22.1-р22.2	Грубое «лицо», пальцы
	типа барабанных палочек,
скелетные аномалии
			Псевдогипертрофическая
Мышечная	мышечная дистрофия
Дистрофия
	Дискератоз		гиперпигментация
Вроденный		кои, дистрофия
ногтей,лейкоплакия
ротовой мукозы
			акроцефалия,продолговатое-
лицо, Большиe уши,
макроорхиз
	Гольдблатта	XqI3-21.1	Спастическая парапле-
гия, нистагм, атрофия
зрительного нерва
			Фокальная дермальная
гипоплазма,короткие
недостающие пальцы,
Полисиндактили микрофтальмия
Летально для мужчин
	Синдром недержания-	Хрll / споради-	Недержание пигмента,
	Пигмента		дефицит дентина,аномалия
сетчатки
Xq28 / семейный
		Xq25Xq25	Гидрофтальмия,катаракта,
витамин D-резистентный рахит
		Хрll.3	Слепота, глухота
			Микрофтальмия,
аномалия большого пальца
и скелета, ургенитальные и
кардиоваскулярные пороки
			Срединная расщелина
лица, лобуляция языка,
синдактилии. Летально для мужчин
			Атаксия, аутизм, деменция.
Летально для мужчин
	Леша- Нихана	Xq26-q27.2	Повышение уровня мочевой
кислоты. Хореоабетоз, аутоагрессия

В качестве примера наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на У- хромосоме, следует назвать синдактилию (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихоз (волосатость) края ушной раковины. Поскольку У- хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются потомству только по мужской линии.

наследование генный заболевание мутация

Для заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования наиболее характерны следующие признаки:

— частота встречаемости заболевания значительно выше у мужчин, чем у женщин;

— у гетерозиготных женщин-носителей фенотипические проявления заболевания обычно отсутствуют;

— ген передается от больного мужчины ко всем его дочерям, и у сына любой из его дочерей риск наследования гена составляет 50%;

— мутантный ген никогда не передается от отца к сыну;

— мутантный ген может передаваться через серию носителей женского пола, в этом случае связь между всеми больными мужчинами устанавливается через женщин-носителей;

— значительная часть спорадических случаев заболевания является следствием новой мутации (рис. 29.6).

Существуют ситуации, в которых возможно развитие фенотипических проявлений Х-сцепленных заболеваний у лиц женского пола. Если оба родителя являются носителями Х-сцепленного рецессивного гена, девочка может получить мутантный ген в гомозиготном состоянии. Однако в связи с тем, что заболевания с Х-сцепленным рецессивным типом наследования встречаются редко, эта ситуация маловероятна (за исключением близкородственные браков). Девочки с синдромом Тернера, для которого характерен набор хромосом 45X, являются гемизиготами то всем генам, содержащимися на Х-хромосоме, в этом случае экспрессируются все гены, содержащиеся во всех локусах Х-хромосомы, гак же как и у мужчин. Поэтому у женщин с синдромом Тернера чаще встречаются Х-сцепленные рецессивные заболевания.

Наконец, поскольку инактивация Х-хромосомы носит случайный характер, у плода она подчиняется закону нормального распределения. Поэтому лишь у небольшой части женщин возможна практически полная инактивация одной из Х-хромосом. Такой патологический (асиметричный) характер инактивации Х-хромосомы часто наблюдается у женщин с фенотипическими проявлениями X-сцепленных рецессивных завоеваний.

Болезни X-сцепленные: общие сведения

Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, — невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца).

Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор — случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.

Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.

Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит).

Важная черта Х-сцепленного наследования — признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.

Родословные на рис. 65.20 иллюстрируют характерные черты Х- сцепленного наследования:

— В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери.

— Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%.

— У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья — здоровы.

— У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы.

— У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать — гетерозиготна.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь — дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость.

Родословная при Х-сцепленной болезни с изменчивой симптоматикой у женщин приведена на рис. 65.20 , Б, а родословные при Х-сцепленной болезни, вызванной новой мутацией, показаны на рис. 65.20 , В.

Х-сцепленное доминантное наследование показано на примере родословной на рис. 65.21:

— Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.

— Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям.

— Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.

— У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+) , а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит.

Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола (рис. 65.22):

— заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену;

— больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;

— у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов, вызванных гибелью плодов мужского пола.

Пример такого заболевания — недержание пигмента.

Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта.

На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Х-сцепленный тип наследования . При локализации мутантного гена в Х-хромосоме имеет место наследование, сцепленное с полом. В абсолютном большинстве случаев такие гены являются рецессивными, а тип наследования определяется как Х-сцепленный рецессивный. Поскольку X и Y хромосомы не комплементарны, у мужчин даже рецессивный ген, расположенный на единственной Х-хромосоме, не имеет своей пары (состояние гемизиготности) и является манифестирующим. У женщин-гете-розигот мутация на одной из Х-хромосом компенсируется нормальным геном, расположенным на второй копии Х-хромосомы. Таким образом, при Х-сцепленном рецессивном типе наследования заболевание проявляется у мужчин, унаследовавших от матери мутантную хромосому.

Распространенность заболеваний с Х-сцепленным типом наследования может быть продемонстрирована на примере прогрессирующих мышечных дистрофий, таких как дистрофии Дюшенна и Бекера, которые являются самыми распространенными среди мышечных дистрофий и имеют частоту 28 на 100 тыс. и 5 на 100 тыс. соответственно.

Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:
заболевание проявляется только у мужчин;
заболевание передается следующему поколению (половине своих сыновей) здоровыми клинически женщинами-носителями - через передачу им мутантной Х-хромосомы;
отсутствует прямая передача болезни от мужчин их сыновьям, поскольку сыновья всегда наследуют от отца нормальную Y-xpoмосому;
все дочери больных мужчин являются клинически здоровыми гетерозиготными носителями мутировавшего гена.

Х-сцепленный доминантный тип наследования . Этот тип наследования формируется, когда ген, локализованный на Х-хромосоме, определяет развитие доминантного признака.

Для этого типа наследования генетических признаков характерны следующие особенности:
все дочери больного отца наследуют заболевание;
передача от отца сыну невозможна, так как сыновья наследуют от отца здоровую Y-хромосому,
вероятность рождения больного ребенка любого пола от больной матери равна 50%;
в каждой родословной число больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин

medicalplanet.su

Х-СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом.

Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины - ХАY, ХаY, у женщины — ХАХА, ХАХа, ХаХа.

Рецессивный Х-сцепленный тип

Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин- только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора - антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина - носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).

Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.

Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:

1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;

3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;

4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

Доминантный Х-сцепленный тип наследования заболевания

В отличие от заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования заболевания с Х-сцсштенным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола (рис. IX.14).

Особенности распределения больных в родословной зависят от пола пораженного родителя (рис. IX. 15).

Родословная с Х-сцепленным доминантным

типом наследования заболевания

Возможные генотипы и фенотипы потомков при Х-сцепленном доминантном типе наследования заболевания

а — болен отец (индивид II-1 родословной, приведенной на рис. IX. 14); б - больна мать (индивид 1-2, рис. IX. 14) Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:

1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;

2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;

4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).

В норме гемизиготными являются гены, локализованные в половых хромосомах у гетерогаметного пола, т.е. пола, который образует различные типы половых клеток. Гемизиготность возникает также в результате анеуплоидии или делеции, когда в генотипе сохраняется только один из пары аллельных генов, который может проявиться как рецессивная мутация.

К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев) и другие болезни.

xn--80ahc0abogjs.com

Описано более 400 заболеваний, при которых патологический рецессивный ген расположен на Х-хромосоме .

Примеры Х-сцепленных рецессивных заболеваний :
Дальтонизм (неразличение красного и зелёного цветов).
Миодистрофии Дюшенна и Беккера.
Синдром ломкой Х-хромосомы.
Недостаточность Г-6-ФД.
Синдром Гунтера (мукополисахаридоз II).
Гемофилия А и В.

:
поражаются мужчины;
женщины могут быть носителями, но обычно здоровы;
иногда у женщины-носителя есть мягкие симптомы заболевания (манифестирующий носитель);
у каждого сына женщины-носителя риск заболевания 1:2 (50%);
у каждой дочери женщины-носителя риск носительства 1:2 (50%);
все дочери больных мужчин будут носителями;
сыновья больных мужчин будут здоровы, поскольку мужчина передаёт своему сыну Y-хромосому.

Семейный анамнез может быть отрицательным, поскольку новые мутации и мозаицизм гонад встречаются сравнительно часто. Выявление в семье женщин-носительниц требует обследования детей на предмет мягких клинических проявлений и проведения специфических биохимических или молекулярных анализов. Выявление носителей важно, потому что у женщин-носительниц риск рождения больного сына составляет 50% независимо от того, кто будет его отцом.

Кроме того, Х-сцепленные рецессивные заболевания проявляются зачастую очень тяжело.

При Х-сцепленном рецессивном наследовании :
Поражаются мужчины; женщины могут быть носителями, но обычно клинически здоровы или имеют мягкие проявления болезни.
Семейный анамнез может быть отрицательным - в связи с новыми мутациями и мозаицизмом гонад.
Выявление женщин-носителей важно для проведения генетического консультирования.

Наследование по Х-сцепленному доминантному типу . Х-сцепленные заболевания с доминантной мутацией редки. Поражаются мужчины и женщины, например при форме витамин D-резистентного рахита. При некоторых заболеваниях среди пациентов мужского пола существуют летальные исходы, и на обследование попадают только пациентки, например при синдроме Ретта и недержании пигмента.

Наследование по Y-сцепленному типу . Y-сцепленные заболевания чрезвычайно редки. Наследование по Y-сцепленному типу может проявляться только у пациентов мужского пола с передачей от больного отца всем его сыновьям. Y-сцепленные гены определяют половую принадлежность и сперматогенез, поэтому такие мутации часто связаны с бесплодием.

• Приказ Минздрава СССР от 10 марта 1986 г. N 333 "Об улучшении организации лечебного питания в родильных домах (отделениях) и детских больницах (отделениях)" Приказ Минздрава СССР от 10 марта 1986 г. N 333"Об улучшении организации лечебного питания в родильных домах […]
• Налог на землю в 2018 году - обзор изменений кадастровой стоимости В прошлом году в Российской Федерации был подписан закон, который коренным образом поменял порядок расчета налога на землю. Теперь, с 2018 года, налог на такое имущество, как земельные участки и прочая […]
• Алименты на второго, третьего ребенка во втором браке Часто бывает так, что после расторжения брака один из бывших супругов вступает в новый брак. Во втором браке, как и в первом, тоже рождаются дети, которых нужно обеспечивать. Это не значит, что после рождения второго […]
• Нравственное и патриотическое воспитание может стать элементом образовательного процесса Разработаны меры по обеспечению патриотического и нравственного воспитания детей и молодежи. Соответствующий законопроект 1 внесен в Госдуму членом Совета Федерации Сергеем […]
• Рыбалка в Карелии Заядлый Вы рыболов или любитель, мы предлагаем испытать свою удачу! Незабываемая рыбалка в Карелии принесет лишь самые светлые эмоции! Рыбалка в Карелии завоюет сердца как новичков, так и спортсменов. Наши опытные егеря с удовольствием покажут самые […]
• Как заморозить ОСАГО ЛДПР возмущена принятым решением о росте тарифов на ОСАГО и предлагает Госдуме заморозить старые тарифы до 2017 года. С апреля базовые тарифы ОСАГО повысятся на 40%, а страховые компании имеют право увеличить тарифы еще на 20%, постановил Банк […]
• Золотое правило нравственности Учение Иисуса Христа содержит в себе много важнейших истин, ставших основой для нравственных законов общества. К примеру, в Евангелии записаны широко известные слова Иисуса: «Не судите, да не судимы будете». «Не осуждайте, и не будете […]
• Имеет ли право ГИБДД проверять и задерживать за неоплаченные штрафы? Добрый день. Законно ли то, что сотрудники ГИБДД останавливают для проверки автомобиль и затем смотрят по базам данных, числятся ли за этим водителем какие-либо неоплаченные штрафы? И когда выясняют, что […]

Присущ немногим формам патологии, например, витамин

D-рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы, так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной наблюдаются следующие особенности наследования патологий:

1) все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть передана только Y-хромосома;

2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.

Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном топе наследования (1:1),и половых различий также не должно быть. Отмечается более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует компенсирующее действие нормального аллея. В литературе описаны родословные при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых нет сибсов мужского пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их внутриутробную гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве только женщины, около половины их больны, в анамнезе могут значиться спонтанные аборты и мёртворождения плодов мужского пола.

Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов. Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО ДЕФЕКТА.

При рассмотрении истории открытия моногенных нозологических форм хорошо видно, что самый продолжительный, примерно до середины 50-х годов, её период связан с выделением таких форм на основе клинико-генеалогического обследования семей. Этот период тем не менее не является очень результативным. Например, выделенные в настоящее время 18 генетических форм наследственных мукополисахаридозов, обусловленные мутациями 11-12 разных генов, клинически формируют всего два несильно различающихся фенотипа, и на основании клинической картины и типа наследования были открыты только две нозологические единицы – синдром Гурлер и синдром Хантера. Такое же положение сложилось с другими классами наследственных дефектов обмена веществ. Обнаружение и описание наследственных болезней не следует считать законченным. В настоящее время известно около двух тысяч менделирующих патологических состояний. Теоретически, исходя из общего количества структурных генов порядка 50-100 тысяч, можно было бы считать, что большая часть патологических мутантных аллелей ещё не открыто. Даже если признать, что многие такие мутации летальны, а другие, наоборот, не затрагивают серьёзных функций и проходят клинически нераспознанными, то и тогда следует ожидать продолжение открытия всё новых форм наследственной патологии. Но можно с уверенностью сказать, что наиболее распространённые и дающие чёткую клиническую картину болезни уже описаны. Вновь открываемые формы явлвются следствием редких мутаций. Кроме того, с генетической точки зрения, приведут мутации того же гена, но затрагивающие новые его структуры или являющиеся иными по своей молекулярной природе (например, мутации в регуляторной, а не структурной части гена). Вот почему открытие новых мутантных аллелей, дробление известных болезней на генетически различающиеся формы неотделимы от подключения к традиционному клинико-генетическому анализу новых генетических подходов, которые позволяют выходить на более дискретные и приближающиеся к элементарным признаки.

Первое место при этом занимают биохимические методы. Впервые биохимический подход был применён и оказался весьма плодотворным в начале нашего века при клинико-генетическом изучении алькаптунурии. Именно в результате этого исследования для одной из наследственных болезней был найден биохимический менделирующий признак, в форме избыточного выделения с мочой гомогентизиновой кислоты и высказано предположение, что существуют сходные врождённые болезни обмена веществ со своим специфическим боихимическим дефектом. В настоящее время в биохимической генетике описано более 300 наследственных болезней обмена веществ с изученой аномалией. В клинической практике для биохимической диагностики известных болезней обмена веществ применяют систему качественных и полуколичественных тестов, с помощью которых удаётся уловить нарушенное содержание продуктов обмена (например, избыточное выделение с мочой фенилпировиноградной кислоты при фенилкетонурии или гомоцистина при гомоцистинурии). Применение различных видов электрофореза и хромотографии раздельно и в комбинации, а также других методов позволяет установить, какое метаболическое звено нарушено. Для выяснения того, какой фермент или иной белок вовлечен в метаболический эффект и в чём состоит изменение белка, используют, как правило, не только биологические жидкости, но и клетки больного, применяют сложные методы определения содержания фермента, его каталитической активности и молекулярной структуры.

К биохимическим методам примыкают имеющие самостоятельное значение для расшифровки природы мутаций непосредственно в ДНК молекулярно-гентические методы. Традиционно их применение возможно после выявления дефекта в соответствующем генном продукте, однако пока оно реально для немногих случаев патологии, например, для мутаций глобиновых генов.

Плодотворность биохимических методов исследования в значительной мере бусловлено тем, что биохимический анализ биологических жидкостей дополнен анализом клеток организма. Генетический биохимический анализ на клетках оказался решающим в переходе к биохимической диагностике с анализом метаболитов на исследование непосредственно ферментов и структурных белков, в частности клеточных рецепторов.

Это привело к открытию первичных дефектов белковых молекул и многих наследственных болезней. Близки биохимическим методам по своим возможностям иммунологические методы. На методах оценки уровня сывороточных иммуноглобулинов разных классов, а также состояния клеточного иммунитета основана диагностика и углублённое изучение генетических форм различных наследственных иммундефицитных состояний. Видное место в арсенале этих методов занимают классические серологические реакции с эритроцитами или лейкоцитами для определения состояния поверхностных антигенов. В последние годы всё более широкое применение получают радиоиммунохимические методы определения дефекта гормонов и некоторых других биологически активных веществ.

Все указанные методы применяются для выявления биохимических дефектов и молекулярной природы мутаций с популяционно-географическим подходом. Значение этого подхода состоит в том, что редкие дефекты и мутации могут возникать преимущественно в каких-то определённых географических регионах в связи со специфическими условиями окружаюшей человека среды. Достатачно вспомнить о преимущественном распространении разных геноглобинопатий, особенно в зонах распространения малярии. Изолированные популяции с большим количеством кровных браков нередко служили источником открытия новых мутаций в связи с более частым выщеплением гомозигот при рецессивном состоянии. Популяционно-географический подход помогает также при больших выборках больных скорее дифференцироватьфенотипически сходные, но генетически различные мутации.

Гены, локализованные в Х-хромосоме, так же как и при аутосомном наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью Х-сцепленного наследования является отсутствие передачи соответствующего гена отца – сыну, т.к. мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну Х-хромосому) передают свою Х-хромосому только дочерям.

Если в Х-хромосоме локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки:

Если болен отец, то все дочери будут больны, а все сыновья здоровы;

Больные дети появляются только в том случае, если болен один из родителей;

У здоровых родителей все дети будут здоровы;

Заболевание прослеживается в каждом поколении;

Если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50%, независимо от пола;

Болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин.

При локализации в Х-хромосоме рецессивного гена тип наследования называется Х-сцепленным рецессивным. Женщины почти всегда фенотипически здоровы (носители), т.е. гетерозиготы. Тяжесть болезни зависит от степени поражения репродуктивной системы. Для этого типа наследования характерны:

Заболеванием поражаются преимущественно лица мужского пола;

Заболевание наблюдается у мужских родственников пробанда по материнской линии;

Сын никогда не наследует заболевание отца;

Если пробанд – больная женщина, её отец обязательно болен, а также поражены все её сыновья;

В браке между больными мужчинами и здоровыми гомозиготными женщинами все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья;

В браке больного мужчины и женщины-носительницы дочери: 50% -больные, 50% - носительницы; сыновья: 50% - больные, 50% - здоровые.

В браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность рождения больного ребенка составит: 50% - для мальчиков и 0% - для девочек.

Сестры-носительницы имеют 50% больных сыновей и 50% дочерей-носительниц.

Родословная с Х-рецессивным типом наследования

Родословная с Х-доминантным типом наследования

Y-сцепленный тип наследования

В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.

При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40).

Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.

Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак - оволосение ушной раковины.

Признак передаётся по мужской линии. В Y-хромосоме имеются гены, отвечающие за оволосение ушной раковины, сперматогенез (азооспермия), интенсивность роста тела, конечностей, зубов.

Родословная с Y-сцепленным типом наследования