Х зчеплений. Рецесивний х-зчеплений тип успадкування захворювання

Гени, локалізовані в статевих хромосомах, позначають як зчеплені зі статтю. Вони по-різному розподіляються у чоловіків та жінок. Зчеплені зі статтю гени можуть розташовуватися як на X, так і на Y-хромосомі. Однак у клінічній генетиці практичне значення мають Х-зчеплені захворювання, тобто. такі коли патологічний ген розташований на Х-хромосомі.

Розподіл Х-зчепленої ознаки залежить від розподілу Х-хромосоми, що несе аномальний ген. Враховуючи, що у жінок є дві Х-хромосоми, а у чоловіків одна, можливі наступні варіанти генотипів: у чоловіка – ХАY, ХаY, у жінки – ХАХА, ХАХа, ХаХа.

Рецесивний Х-зчеплений тип

Спадкування захворювання

Х-зчеплене рецесивне захворювання (або ознака) завжди проявляється у чоловіків, які мають відповідний ген, а у жінок-тільки у випадках гомозиготного стану (що спостерігається вкрай рідко). Прикладом Х-зчепленого рецесивного захворювання є гемофілія А, що характеризується порушенням згортання крові внаслідок дефіциту VIII фактора - антигемофільного глобуліну А. Родовід хворого з гемофілією представлений на рис. IX.11. Клінічно захворювання проявляється частими тривалими кровотечами навіть за невеликого поранення, крововиливами в органи та тканини. Частота захворювання становить 1 на 10000 новонароджених хлопчиків. Використовуючи наведені вище позначення, можна визначити всі можливі генотипи у потомстві хворого чоловіка та здорової жінки (рис. IX. 12).

Згідно зі схемою всі діти будуть фенотипно здорові, але генотипово всі дочки є носіями гена гемофілії. Якщо жінка – носій гена гемофілії, вийде заміж за здорового чоловіка, можливі наступні варіанти генотипів потомства (рис. IX. 13).

Дочки в 50% випадків будуть носіями патологічного гена, а для синів існує 50% ризик бути хворим на гемофілію.

Таким чином, основними ознаками Х-зчепленого рецесивного успадкування є:

1) захворювання зустрічається переважно в осіб чоловічої статі;

2) ознака (захворювання) передається від хворого батька через його фенотипно здорових дочок половині його онуків;

3) захворювання ніколи не передається від батька до сина;

4) у носіїв інколи виявляються субклінічні ознаки патології.

Домінантний Х-зчеплений тип успадкування захворювання

На відміну від захворювань з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування захворювання з Х-сцсштенным домінантним типом успадкування зустрічаються в 2 рази частіше у жінок, ніж у чоловіків. Головна характеристика Х-зчепленого домінантного наслідування полягає в тому, що хворі чоловіки передають аномальний ген (або захворювання) всім дочкам і не передають його синам. Хвора жінка передає Х-зчеплений домінантний ген половині своїх дітей незалежно від статі (рис. IX.14).

Особливості розподілу хворих на родоводі залежать від статі ураженого батька (рис. IX. 15).

Мал. 1Х.14.

Родовід з Х-зчепленим домінантним

Типом успадкування захворювання

(Вітамін-Д-резистентний рахіт)

Мал. IX. 15.:

А - хворий батько (індивід II-1 родоводу, наведеного на рис. IX. 14); б - хвора мати (індивід 1-2, рис. IX. 14) Основними ознаками Х-зчепленого домінантного типу успадкування є такі:

1) хвороба зустрічається у чоловіків та жінок, але у жінок у два рази частіше;

2) хворий чоловік передає мутантний алель тільки своїм дочкам, а не синам, оскільки останні одержують від батька Y-хромосому;

3) хворі жінки передають мутантний аллель половині своїх дітей незалежно від статі;

4) жінки у разі хвороби страждають менш тяжко (вони гетерозиготи), ніж чоловіки (які є гемізиготами).

У нормі гемізиготними є гени, локалізовані у статевих хромосомах у гетерогаметної статі, тобто. статі, що утворює різні типи статевих клітин. Гемізиготність виникає також внаслідок анеуплоїдії або делеції, коли в генотипі зберігається лише один з пари алельних генів, який може виявитися як рецесивна мутація.

До захворювань, що характеризуються Х-зчепленим домінантним успадкуванням, відносяться вітамін-Д-резистентний рахіт (рахіт, що не піддається лікуванню звичайними дозами вітаміну Д), рото-лице-пальцевий синдром (множинні гіперплазовані вуздечки язика, ущелини губи і піднебіння, асиметричне укорочення пальців) та інші хвороби.

Локалізовані на статевих хромосомах гени звуться зчеплених з підлогою. Зчеплені зі статтю гени можуть розташовуватися як на Х-хромосомі, так і на У-хромосомі. Однак у клінічній генетиці практичне значення мають Х – зчеплені захворювання, тобто. такі, за яких патологічні гени розташовуються на Х-хромосомі.

Розподіл Х - зчепленої ознаки в потомстві залежить від розподілу Х-хромосоми, що несе аномальний ген. Оскільки у жінок є дві Х-хромосоми, а у чоловіків одна, то можливі такі варіанти генотипів: у чоловіків – ХАУ; ХаУ, у жінок – ХАХА; ХАХа; ХаХа; (ХА – домінантний ген, розташований на Х-хромосомі, Ха – рецесивний ген, розташований на Х-хромосомі).

Таким чином, у жінок можливі: гомозиготний за домінантним алелем генотип, гетерозиготний генотип та гомозиготний за рецесивним алелем генотип. У чоловіків можливий лише гемізиготний генотип, т.к. аллель, розташований на Х-хромосомі, у чоловіка не має пари на У-хромосомі.

Х - зчеплене, рецесивне успадкування

Х - зчеплені рецесивні захворювання проявляються у чоловіків, які мають відповідний ген, а у жінок лише у разі гомозиготного стану (що спостерігається вкрай рідко), частіше при кровно-родинних шлюбах.

Використовуючи наведені вище позначення, можна визначити всі можливі генотипи дітей у потомстві хворого чоловіка та здорової жінки:

Батьки ХаУ х ХАХА

Гамети Ха У ХА ХА

Діти ХАХа; ХАХа; ХАУ; ХАУ

Згідно зі схемою, всі діти будуть фенотипно здорові, але генотипно всі дочки є гетерозиготними носіями. Якщо жінка-носій вийде заміж за здорового чоловіка, можливі наступні варіанти у потомстві:

Батьки ХАУ х ХАХа

Гамети ХА У ХА Ха

Діти ХАХА; ХАХа; ХАУ; ХаУ

Дочки в 50% випадків будуть носіями патологічного гена, а для синів існує 50%-ний ризик бути хворими.

Таким чином, основні критерії хвороб з Х - зчепленим типом спадкування такі:

• 1. Захворювання зустрічається переважно в осіб чоловічої статі. Хворі гомозиготні жінки при Х - зчеплених рецесивних захворюваннях є винятком, який спостерігається в тому випадку, якщо хворий чоловік одружується з носієм гена цього захворювання.
• 2. Хвороба передається від хворого батька через його фенотипно здорових дочок половині його онуків чоловічої статі (спадкування «ходом шахового коня»).
• 3. Захворювання ніколи не передається від батька до сина.
• 4. У носіїв можуть виявлятись субклінічні ознаки захворювання.
• 5. Ступінь ризику для синів жінки, яка є достовірно носієм захворювання, становить 50%.
• 6. Половина дочок жінки - носійки захворювання також будуть носіями.

Усі фенотипно здорові дочки ураженого батька є облігатними гетерозиготними носіями.

Сама собою передача ознаки від уражених дідів через здорових матерів ураженим онукам ще може бути доказом локалізації гена в Х-хромосомі. Аналогічний тип передачі можливий і у разі аутосомного гена, прояв якого обмежена чоловічою статтю. Вирішальним є той факт, що всі сини уражених чоловіків здорові. Однак цим критерієм неможливо скористатися, якщо захворювання настільки тяжке, що хворі не залишають потомства.

На відміну від Х-зчепленого рецесивного успадкування захворювання з Х-зчепленим домінантним успадкуванням зустрічаються вдвічі частіше у жінок, ніж у чоловіків. Уражені індивіди мають нормальну репродуктивну здатність. Головна характеристика Х-зчепленого домінантного наслідування полягає в тому, що хворі чоловіки передають ген (або захворювання) всім дочкам і жодному з синів. Хвора жінка передає Х-зчеплений домінантний ген половині своїх дітей незалежно від статі, як і при аутосомно-домінантному типі спадкування. Таким чином, лише діти уражених батьків дають можливість розрізнити Х-зчеплене домінантне та аутосомно-домінантне успадкування. Для всіх ознак із встановленим Х-зчепленим домінантним типом успадкування було показано, що в середньому чоловіки уражені важче, ніж жінки. Це закономірно, оскільки у гетерозиготних жінок часткова компенсація може визначатися наявністю нормального алелю в іншій Х-хромосомі. Цілком цей факт став поясним після відкриття феномену випадкової інактивації однієї з К-хромосом у жінок (лайонізації). Х-зчеплене домінантне успадкування відбувається при летальності чоловіків-гемізигот.

Як уже зазначалося, у жінок Х-зчеплені захворювання зазвичай мають менш тяжкі прояви, ніж у чоловіків. У деяких випадках поразка чоловічих зигот виявляється настільки важким, що вони гинуть внутрішньоутробно. Тоді у родоводів серед уражених мають бути лише жінки, а серед їхніх уражених дітей – лише дочки, причому у співвідношенні зі здоровими дочками та синами 1: 1: 1. Крім того, чоловічі гемізиготи, які не гинуть на дуже ранній стадії вагітності, повинні виявлятися у спонтанних абортах або серед мертвонароджених хлопчиків. Ленц (1961) першим показав, що це тип успадкування існує в людини захворювання, відомого під назвою нетримання пігменту (синдром Блоха-Сульцбергера). Передбачається, що летальність чоловічих плодів має місце при рото - особі-пальцевому синдромі (множинні гіперплазовані вуздечки язика, ущелини губи та піднебіння, гіпоплазія крил носа, асиметричне вкорочення пальців), синдром Ретта - Гольтца та інших хвороб.

Прикладом Х - зчепленого рецесивного захворювання є гемофілія - ​​А - Незгортання крові внаслідок дефіциту восьмого фактора системи згортання крові. Клінічні ознаки включають часті та тривалі кровотечі, навіть з невеликої ранки, крововиливу у внутрішні органи та суглоби. Частота захворювання – 1 на 10000 новонароджених хлопчиків. На гемофілію страждають, як правило, чоловіки, причому матері останніх здорові жінки, як правило, носительки рецесивного гена гемофілії. Якщо чоловіки - гемофіліки одружуються зі здоровими жінками, то їхні сини успадкують хромосому У, вільну від цього гена. Вони здорові та не носять гена гемофілії. Дочки чоловіків-гемофіліків фенотипно здорові, але є гетерозиготними по гену гемофілії, тобто. носіями - цього гена. Їхні сини, у 50% випадків також успадкують гени гемофілії та виявляться хворими. Гетерозиготними виявляться і 50% дочок такої матері. Оскільки у хлопчиків немає другої Х-хромосоми, то рецесивний мутантний, ген гемофілії виявляє свою дію, і діти страждають на гемофілію. У дівчаток дві хромосоми Х, на другій хромосомі Х локалізований домінантний (нормальний) ген, тому успадкований рецесивний ген не виявляє своєї дії - дівчатка не хворіють на гемофілію. Таким чином, у розглянутому випадку 50% хлопчиків будуть уражені гемофілією і 50% дівчаток будуть гетерозиготними носіями гемофілії.

Гемофілією можуть страждати і жінки. У літературі описані такі випадки, але вони мають місце лише тоді, коли дівчатка народжуються від батьків, один із яких є гемофіліком (батько), інший – гетерозиготним носієм (мати). Імовірність такого шлюбу невелика.

Передача рецесивного гена, що детермінує гемофілію, від гетерозиготних носительок до їхніх дочок, онуків і т.д., які стають гетерозиготними носіями і сини яких у 50% випадків хворіють на гемофілію, добре простежується при ознайомленні з генеалогією деяких царств. Їх родовід йде від англійської королеви Вікторії, колишньої гетерозиготної за геном гемофілії. Від гемофілії померли три правнуки королеви Вікторії - іспанські інфанти Альфонс, Гонзало - Джеймс, які були синами Альфонса ХIII та Вікторії Євгенії Баттенберзької. Гемофіліком був також син останнього російського царя Миколи 11 Олексій, який успадкував ген гемофілії від своєї матері, цариці Олександри Федорівни (Аліси), а остання, у свою чергу, отримала його через матір від своєї прабабки - королеви Вікторії.

Таблиця 2. Виявлення носіїв при Х-зчеплених захворюваннях (за Ф. Фогель та А. Мотул'скі, 1989)

Захворювання	Аномалія у носіїв
М'язова дистрофія Дюшенна	Сироваткова креатинкіназа
М'язова дистрофія Беккера	Сироваткова креатинкіназа (менш ефективна, ніж при формі Дюшенна)
Гемофілія А	Дослідження VIII фактора
Гемофілія У	Дослідження IX фактора
Недостатність глкжозо-6-фос-фатдегідрогенази	Кількісне дослідження ферменту та електрофорез
Синдром Хантера (МПС ІІ)	Дослідження ферменту або поглинання сульфатів волосяними цибулинами або клітинами, що клонуються.
Гіпогаммаглобулінемія (тип Врутона)	Зниження рівня вмісту IgQ
Хвороба Фабрі	Шкірні прояви: дослідження альфа-галактозидази
Синдром Льоша - Ніхану	Дослідження ГГФРТ у волосяних цибулинах
Рахіт, резистентний до вітаміну D	Фосфати в сироватці (можуть бути клінічні прояви)
Х-зчеплена розумова відсталість	Видимі ламкі ділянки Х-хромосоми
Синдром Лоу	Аміноацидурія, помутніння кришталика
Х-зчеплена вроджена катаракта	Помутніння кришталика
Очний альбінізм	Плямиста депігментація очного дна
Х-зчеплений пігментний ретиніт	Зміна пігментації, зміни на електроретинограмі
Хоріодермія	Пігментні зміни сітківки
Відшарування сітківки	Кістозні зміни сітківки
Х-зчеплений іхтіоз	Помутніння рогівки; зниження стероїдсульфатази
Ангідротична ектодермальна дисплазія	Зниження числа потових пір, дефекти зубів
Недосконалий емалегенез	Плямиста гіпоплазія емалі

Іншим прикладом успадкування генів, зчеплених з Х-хромосомою є успадкування дальтонізму(Колірної сліпоти), який, наприклад, у США зустрічається у 8% чоловіків і у 0,5% жінок. Спадкування дальтонізму відбувається аналогічно до успадкування гемофілії, т.к. рецесивний ген локалізований на хромосомі Х. Батько передає Х - хромосому всім дочкам, але жодному із синів, а мати передає одну з її двох Х-хромосом усім дітям. У зв'язку з цим сини матері дальтоніка теж дальтоніки, причому незалежно стану зору батька. Однак якщо батько має нормальний зір, то нормальний зір успадковують усі його дочки від цього шлюбу, хоч вони й будуть гетерозиготними носіями. У шлюбі останніх із чоловіками, зір яких нормально, народяться дівчатка з нормальним зором, а хлопчики - дальтоніки та з нормальним зором у співвідношенні 1:1. Дівчинка-дальтонік може народитися лише у шлюбі чоловіка-дальтоніка з жінкою-дальтоніком або з гетерозиготною носієм.

Х-зчеплений домінантний тип успадкування

Серед захворювань, що характеризуються Х-зчепленим домінантним успадкуванням, можна назвати вітамін D-резистентний рахіт (фосфатдіабет), що характеризується ураженням скелета і не піддається лікуванню вітаміном D.

Наведемо приклади шлюбів при хворобах з Х – зчепленим домінантним типом спадкування.

ХВОРИЙ БАТЬКО

Батьки ХАУх ХаХа

Гамети батьків ХА У Ха Ха

Нащадки ХАХа; ХаУ; ХАХа; Ха У

Всі дочки - здорові носії, сини здорові

ХВОРАЛА МАТИ

Батьки ХаУ х ХАХа

Гамети батьків Ха У ХА Ха

Нащадки ХАХа; ХаХа; ХАУ; ХаУ

Імовірність захворіти – 50% для дітей незалежно від статі.

Відомо, що понад двісті генів людини локалізовані у Х-хромосомі. Зокрема, на хромосомі Х локалізовано гени, які контролюють гемофілію. Аі В,м'язову дистрофію, колірну сліпоту, ювенільну глаукому, атрофію зорового нерва, пігментний ретиніт та ін. Понад 60 генів у Х-хромосомі визначають синдроми розумової відсталості. Більшість із цих хвороб успадковується за рецесивним типом. Домінантний тип успадкування у разі хвороб, які детермінуються генами, зчепленими з Х-хромосомою, є більш рідкісним. Приклади хвороб з розумовою відсталістю, яка визначається генами, локалізованими на Х-хромосомі, наведені в таблиці 3.

Таблиця 3. Х – зчеплені синдроми – розумової відсталості

N за каталогом	Назва синдрому
	Аарського	Xpll-ql2	Гіпертелоризм, анти-
монголоїдний розріз
очей, розгорнуті вперед
ніздрі, шалеподібна
мошонка, розбовтаність
суглобів
	Борьєсона-	Xq26-q27	Ожиріння, гіпогонадизм,
Форсмана-	кругле обличчя, вузькі очні
	щілини, епілептичні-
напади
	Крістіана		Скелетні дисплазії,
параліч шостого нерва
		Хр22.1-р22.2	Грубе «обличчя», пальці
	типу барабанних паличок,
скелетні аномалії
			Псевдогіпертрофічна
М'язова	м'язова дистрофія
Дистрофія
	Дискератоз		гіперпігментація
Народжений		котрі, дистрофія
нігтів,лейкоплакію
ротової мукози
			акроцефалія, довгасте-
обличчя, Великі вуха,
макроорхіз
	Гольдблатта	XqI3-21.1	Спастична парапле-
гія, ністагм, атрофія
зорового нерва
			Фокальна дермальна
гіпоплазма,короткі
відсутні пальці,
Полісиндактили мікрофтальмія
Летально для чоловіків
	Синдром нетримання-	Хрll /споради-	Нетримання пігменту,
	Пігмента		дефіцит дентину, аномалія
сітківки
Xq28/ сімейний
		Xq25Xq25	Гідрофтальмія, катаракта,
вітамін D-резистентний рахіт
		Хрll.3	Сліпота, глухота
			Мікрофтальмія,
аномалія великого пальця
та скелета, ургенітальні та
кардіоваскулярні вади
			Середня ущелина
особи, лобуляція мови,
синдактилії. Летально для чоловіків
			Атаксії, аутизм, деменція.
Летально для чоловіків
	Льоша-Ніхана	Xq26-q27.2	Підвищення рівня сечової
кислоти. Хореоабетоз, аутоагресія

Як приклад спадкових аномалій, контрольованих генами, локалізованими на У-хромосомі, слід назвати синдактилію (перетинчасте зрощення 2-го та 3-го пальців на нозі) та гіпертрихоз (волосатість) краю вушної раковини. Оскільки У-хромосома зустрічається тільки у чоловіків, ці гени передаються потомству лише з чоловічої лінії.

успадкування генний захворювання мутація

Для захворювань з Х-зчепленим рецесивним типом спадкування найбільш характерні такі ознаки:

- Частота народження захворювання значно вище у чоловіків, ніж у жінок;

- у гетерозиготних жінок-носіїв фенотипові прояви захворювання зазвичай відсутні;

ген передається від хворого чоловіка до всіх його дочок, і у сина будь-якої з його дочок ризик успадкування гена становить 50%;

- мутантний ген ніколи не передається від батька до сина;

— мутантний ген може передаватися через серію носіїв жіночої статі, у разі зв'язок між усіма хворими чоловіками встановлюється через жінок-носіїв;

- Значна частина спорадичних випадків захворювання є наслідком нової мутації (рис. 29.6).

Існують ситуації, у яких можливий розвиток фенотипічних проявів Х-зчеплених захворювань в осіб жіночої статі. Якщо обоє батьків є носіями Х-зчепленого рецесивного гена, дівчинка може отримати мутантний ген у гомозиготному стані. Однак у зв'язку з тим, що захворювання з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування зустрічаються рідко, ця ситуація малоймовірна (за винятком близьких шлюбів). Дівчатка з синдромом Тернера, для якого характерний набір хромосом 45X, є гемізиготами всім генам, що містяться на Х-хромосомі, в цьому випадку експресуються всі гени, що містяться у всіх локусах Х-хромосоми, так само як і у чоловіків. Тому у жінок із синдромом Тернера частіше зустрічаються Х-зчеплені рецесивні захворювання.

Нарешті, оскільки інактивація Х-хромосоми має випадковий характер, у плода вона підпорядковується закону нормального розподілу. Тому лише у невеликої частини жінок можлива практично повна інактивація однієї з Х-хромосом. Такий патологічний (асиметричний) характер інактивації Х-хромосоми часто спостерігається у жінок із фенотиповими проявами X-зчеплених рецесивних завоювань.

Хвороби X-зчеплені: загальні відомості

Описано понад 370 хвороб, зчеплених (або, ймовірно, зчеплених) з Х-хромосомою. Тяжкість захворювання залежить від статі. Повні форми хвороби виявляються переважно у чоловіків, оскільки вони гемізиготні за генами, локалізованими на Х-хромосомі. Якщо мутація зачіпає рецесивний зчеплений з Х-хромосомою ген (XR-хвороба), то гетерозиготні жінки здорові, але є носіями гена (а гомозиготи здебільшого летальні). Якщо мутація зачіпає домінантний зчеплений з Х-хромосомою ген (XD-хвороба), то у гетерозиготних жінок хвороба проявляється у легкій формі (а гомозиготи летальні). Найважливіша властивість хвороб, зчеплених з Х-хромосомою, - неможливість їх передачі від батька до сина (оскільки син успадковує Y-, а не Х-хромосому батька).

Гени, що викликають Х-зчеплені хвороби, розташовані на Х-хромосомі, тому такі хвороби по-різному виявляються в осіб різної статі. Так як у жінок дві Х-хромосоми, то прояви мутантного гена залежать від багатьох факторів: гетерозиготна або гомозиготна жінка за мутантним геном, домінантна або рецесивна мутація. Додатковий фактор - випадковий характер інактивації однієї Х-хромосоми у клітинах жіночого організму. У чоловіків лише одна Х-хромосома, тому у них мутація найчастіше проявляється повністю, незалежно від того, домінантна це мутація у жінок чи рецесивна.

Таким чином, терміни Х-зчеплений домінантний або Х-зчеплений рецесивний відносяться лише до прояву мутації у жінок. Через інактивацію однієї Х-хромосоми у жінок важко розрізнити домінантні та рецесивні Х-зчеплені хвороби. І при недостатності орнітинкарбамоїлтрансферази, що часто описується як Х-зчеплена домінантна хвороба, і при хворобі Фабрі, що часто описується як Х-зчеплена рецесивна хвороба, у гетерозигот нерідко є ознаки патології. Зважаючи на відсутність чітких визначень ці захворювання слід розглядати просто як Х-зчеплені, без поділу їх на рецесивні та домінантні.

Такий поділ більш придатний для Х-зчеплених захворювань, при яких гетерозиготи зазвичай здорові (наприклад, синдром Гунтера) або мають ті ж симптоми, що і гемізиготні чоловіки (наприклад, Х-зчеплений гіпофосфатемічний рахіт).

Важлива риса Х-зчепленого наслідування - ознака не передається по чоловічій лінії, оскільки син отримує від батька Y-хромосому. Але всі дочки батька, який страждає на Х-зчеплену хворобу, успадкують мутантний аллель, оскільки вони обов'язково отримують від батька цю Х-хромосому.

Родовід на рис. 65.20 ілюструють характерні риси Х-зчепленого успадкування:

— На відміну від вертикального успадкування домінантних хвороб (хворі і батьки, і діти) та горизонтального успадкування при аутосомно-рецесивних хворобах (хворі брати та сестри), успадкування Х-зчеплених рецесивних хвороб має більш складний характер. Серед родичів хворого чоловіка та ж хвороба зазвичай є у дядька з материнської сторони та у двоюрідних братів, народжених від сестер матері.

— Сини гетерозиготних жінок будуть хворі на ймовірність 50%.

— У хворих чоловіків усі дочки гетерозиготні, а всі сини здорові.

— У здорових чоловіків мутантного гена немає, і всі їхні діти також здорові.

— У хворих гомозиготних жінок завжди хворий батько, а мати — гетерозиготна.

До Х-зчеплених рецесивних хвороб відносяться, наприклад, синдром Льоша-Найхана, недостатність Г-6-ФД, тестикулярна фемінізація, синдром Гунтера (мукополісахаридоз типу II). Поширена Х-зчеплена рецесивна хвороба – дальтонізм. Ним страждають 8% білих чоловіків, тому й гомозиготні жінки із цим захворюванням не рідкість.

Родовід при Х-зчепленій хворобі з мінливою симптоматикою у жінок наведено на рис. 65.20, Б, а родовід при Х-зчепленій хворобі, викликаній новою мутацією, показані на рис. 65.20, Ст.

Х-зчеплене домінантне успадкування показано на прикладі родоводу на рис. 65.21:

— Хворих жінок приблизно вдвічі більше за чоловіків.

— Хвора жінка із ймовірністю 50% передає захворювання і синам, і дочкам.

— Хворий чоловік передає захворювання лише всім дочкам.

— У жінок-гетерозигот хвороба протікає легше, а її ознаки мінливіші, ніж у чоловіків.

За Х-зчепленим домінантним типом успадковується група крові Xg (a+), а також деякі хвороби, наприклад Х-зчеплений гіпофосфатемічний рахіт.

Іноді Х-зчеплене домінантне успадкування зустрічається при рідкісних захворюваннях, летальних для плодів чоловічої статі (рис. 65.22):

- Захворювання проявляється тільки у жінок, гетерозиготних за мутантним геном;

- Хвора жінка з ймовірністю 50% передає захворювання дочкам;

- У хворих жінок підвищена ймовірність мимовільних абортів, спричинених загибеллю плодів чоловічої статі.

Приклад такого захворювання – нетримання пігменту.

Деякі Х-зчеплені хвороби порушують репродуктивну функцію у жінок, а для чоловіків детальні на стадії внутрішньоутробного розвитку, тому вони виникають в основному або виключно як спорадичні захворювання у жінок внаслідок нової мутації. До таких хвороб відносять синдром Екарді, синдром Гольця та синдром Ретта.

На Х-хромосомі є псевдоаутосомна ділянка, гени якої мають гомологічну копію на Y-хромосомі і успадковуються так само, як і аутосомні.

Х-зчеплений рецесивний тип успадкування

Х-зчеплений тип успадкування. При локалізації мутантного гена в Х-хромосомі має місце успадкування, зчеплене зі статтю. В абсолютній більшості випадків такі гени є рецесивними, а тип успадкування визначається як Х-зчеплений рецесивний. Оскільки X та Y хромосоми не комплементарні, у чоловіків навіть рецесивний ген, розташований на єдиній Х-хромосомі, не має своєї пари (стан гемізиготності) і є маніфестуючим. У жінок-гете-розигот мутація на одній із Х-хромосом компенсується нормальним геном, розташованим на другій копії Х-хромосоми. Таким чином, при Х-зчепленому рецесивному типі спадкування захворювання проявляється у чоловіків, які успадкували від матері мутантну хромосому.

Поширеність захворювань із Х-зчепленим типом успадкуванняможе бути продемонстрована на прикладі прогресуючих м'язових дистрофій, таких як дистрофії Дюшенна та Бекера, які є найпоширенішими серед м'язових дистрофій та мають частоту 28 на 100 тис. та 5 на 100 тис. відповідно.

Цей тип успадкуванняхарактеризується такими ознаками:
захворювання проявляється лише у чоловіків;
захворювання передається наступному поколінню (половині своїх синів) здоровими клінічно жінками-носіями – через передачу їм мутантної Х-хромосоми;
відсутня пряма передача хвороби від чоловіків їхнім синам, оскільки сини завжди успадковують від батька нормальну Y-xpoмосому;
всі дочки хворих чоловіків є клінічно здоровими гетерозиготними носіями гена, що мутував.

Х-зчеплений домінантний тип успадкування. Цей тип успадкування формується, коли ген, локалізований Х-хромосомі, визначає розвиток домінантного ознаки.

Для цього типу успадкування генетичних ознакхарактерні такі особливості:
всі дочки хворого батька успадковують захворювання;
передача від батька синові неможлива, оскільки сини успадковують від батька здорову Y-хромосому,
ймовірність народження хворої дитини будь-якої статі від хворої матері дорівнює 50%;
у кожному родоводі число хворих жінок у 2 рази більше, ніж хворих чоловіків

medicalplanet.su

Х-зчеплене наслідування

Гени, локалізовані в статевих хромосомах, позначають як зчеплені зі статтю.

Вони по-різному розподіляються у чоловіків та жінок. Зчеплені зі статтю гени можуть розташовуватися як на X, так і на Y-хромосомі. Однак у клінічній генетиці практичне значення мають Х-зчеплені захворювання, тобто. такі коли патологічний ген розташований на Х-хромосомі.

Розподіл Х-зчепленої ознаки залежить від розподілу Х-хромосоми, що несе аномальний ген. Враховуючи, що у жінок є дві Х-хромосоми, а у чоловіків одна, можливі наступні варіанти генотипів: у чоловіка – ХАY, ХаY, у жінки – ХАХА, ХАХа, ХаХа.

Рецесивний Х-зчеплений тип

Х-зчеплене рецесивне захворювання (або ознака) завжди проявляється у чоловіків, які мають відповідний ген, а у жінок-тільки у випадках гомозиготного стану (що спостерігається вкрай рідко). Прикладом Х-зчепленого рецесивного захворювання є гемофілія А, що характеризується порушенням згортання крові внаслідок дефіциту VIII фактора - антигемофільного глобуліну А. Родовід хворого з гемофілією представлений на рис. IX.11. Клінічно захворювання проявляється частими тривалими кровотечами навіть за невеликого поранення, крововиливами в органи та тканини. Частота захворювання становить 1 на 10000 новонароджених хлопчиків. Використовуючи наведені вище позначення, можна визначити всі можливі генотипи у потомстві хворого чоловіка та здорової жінки (рис. IX. 12).

Згідно зі схемою всі діти будуть фенотипно здорові, але генотипово всі дочки є носіями гена гемофілії. Якщо жінка – носій гена гемофілії, вийде заміж за здорового чоловіка, можливі наступні варіанти генотипів потомства (рис. IX. 13).

Дочки в 50% випадків будуть носіями патологічного гена, а для синів існує 50% ризик бути хворим на гемофілію.

Таким чином, основними ознаками Х-зчепленого рецесивного успадкування є:

1) захворювання зустрічається переважно в осіб чоловічої статі;

2) ознака (захворювання) передається від хворого батька через його фенотипно здорових дочок половині його онуків;

3) захворювання ніколи не передається від батька до сина;

4) у носіїв інколи виявляються субклінічні ознаки патології.

Домінантний Х-зчеплений тип успадкування захворювання

На відміну від захворювань з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування захворювання з Х-сцсштенным домінантним типом успадкування зустрічаються в 2 рази частіше у жінок, ніж у чоловіків.

Головна характеристика Х-зчепленого домінантного наслідування полягає в тому, що хворі чоловіки передають аномальний ген (або захворювання) всім дочкам і не передають його синам. Хвора жінка передає Х-зчеплений домінантний ген половині своїх дітей незалежно від статі (рис. IX.14).

Особливості розподілу хворих на родоводі залежать від статі ураженого батька (рис. IX. 15).

Родовід з Х-зчепленим домінантним

типом успадкування захворювання

Можливі генотипи та фенотипи нащадків при Х-зчепленому домінантному типі успадкування захворювання

а - хворий батько (індивід II-1 родоводу, наведеного на рис. IX. 14); б - хвора мати (індивід 1-2, рис. IX. 14) Основними ознаками Х-зчепленого домінантного типу успадкування є такі:

1) хвороба зустрічається у чоловіків та жінок, але у жінок у два рази частіше;

2) хворий чоловік передає мутантний алель тільки своїм дочкам, а не синам, оскільки останні одержують від батька Y-хромосому;

3) хворі жінки передають мутантний аллель половині своїх дітей незалежно від статі;

4) жінки у разі хвороби страждають менш тяжко (вони гетерозиготи), ніж чоловіки (які є гемізиготами).

У нормі гемізиготними є гени, локалізовані у статевих хромосомах у гетерогаметної статі, тобто. статі, що утворює різні типи статевих клітин. Гемізиготність виникає також внаслідок анеуплоїдії або делеції, коли в генотипі зберігається лише один з пари алельних генів, який може виявитися як рецесивна мутація.

До захворювань, що характеризуються Х-зчепленим домінантним успадкуванням, відносяться вітамін-Д-резистентний рахіт (рахіт, що не піддається лікуванню звичайними дозами вітаміну Д), рото-лице-пальцевий синдром (множинні гіперплазовані вуздечки язика, ущелини губи і піднебіння, асиметричне укорочення пальців) та інші хвороби.

xn--80ahc0abogjs.com

Описано понад 400 захворювань, за яких патологічний рецесивний ген розташований на Х-хромосомі.

Приклади Х-зчеплених рецесивних захворювань:
Дальтонізм (нерозрізнення червоного та зеленого кольорів).
Міодистрофії Дюшенна та Беккера.
Синдром ламкої Х-хромосоми.
Недостатність Г-6-ФД.
Синдром Гунтера (мукополісахаридоз II).
Гемофілія А та Ст.

:
уражаються чоловіки;
жінки можуть бути носіями, але зазвичай здорові;
іноді у жінки-носія є м'які симптоми захворювання (маніфестуючий носій);
у кожного сина жінки-носія ризик захворювання 1:2 (50%);
у кожної дочки жінки-носія ризик носійства 1:2 (50%);
усі дочки хворих чоловіків будуть носіями;
сини хворих чоловіків будуть здорові, оскільки чоловік передає своєму синові Y-хромосому.

Сімейний анамнезможе бути негативним, оскільки нові мутації та мозаїцизм гонад зустрічаються порівняно часто. Виявлення в сім'ї жінок-носіїв вимагає обстеження дітей щодо м'яких клінічних проявів та проведення специфічних біохімічних чи молекулярних аналізів. Виявлення носіїв важливе, тому що у жінок-носінок ризик народження хворого сина становить 50% незалежно від того, хто буде його батьком.

Крім того, Х-зчеплені рецесивні захворюваннявиявляються часто дуже важко.

При Х-зчепленому рецесивному наслідуванні:
Уражаються чоловіки; жінки можуть бути носіями, але зазвичай клінічно здорові чи мають м'які прояви хвороби.
Сімейний анамнез може бути негативним - у зв'язку з новими мутаціями та мозаїцизмом гонад.
Виявлення жінок-носіїв є важливим для проведення генетичного консультування.

Спадкування за Х-зчепленим домінантним типом. Х-зчеплені захворювання з домінантною мутацією рідкісні. Уражаються чоловіки та жінки, наприклад, при формі вітамін D-резистентного рахіту. При деяких захворюваннях серед пацієнтів чоловічої статі існують летальні наслідки, і на обстеження потрапляють лише пацієнтки, наприклад, при синдромі Ретта та нетриманні пігменту.

Успадкування за Y-зчепленим типом. Y-зчеплені захворювання надзвичайно рідкісні. Спадкування за Y-зчепленим типом може виявлятися тільки у пацієнтів чоловічої статі з передачею від хворого батька всім його синам. Y-зчеплені гени визначають статеву приналежність та сперматогенез, тому такі мутації часто пов'язані з безпліддям.

• Наказ МОЗ СРСР від 10 березня 1986 р. N 333 "Про поліпшення організації лікувального харчування у пологових будинках (відділеннях) та дитячих лікарнях (відділеннях)" Наказ МОЗ СРСР від 10 березня 1986 р. N 333 "Про поліпшення організації лікувального харчування у пологових […]
• Податок на землю в 2018 році - огляд змін кадастрової вартості Торік у Російській Федерації було підписано закон, який докорінно змінив порядок розрахунку податку на землю. Тепер, з 2018 року, податок на таке майно, як земельні ділянки та інше […]
• Аліменти на другу, третю дитину у другому шлюбі Часто буває так, що після розірвання шлюбу одне з колишнього подружжя вступає в новий шлюб. У другому шлюбі, як і в першому, також народжуються діти, яких потрібно забезпечувати. Не означає, що після народження другого […]
• Моральне та патріотичне виховання може стати елементом освітнього процесу Розроблено заходи щодо забезпечення патріотичного та морального виховання дітей та молоді. Відповідний законопроект 1 внесений до Держдуми членом Ради Федерації Сергієм […]
• Рибалка в Карелії Затятий Ви рибалок або любитель, ми пропонуємо випробувати свою удачу! Незабутня рибалка в Карелії принесе лише найсвітліші емоції! Рибалка в Карелії завоює серця як новачків, і спортсменів. Наші досвідчені єгері із задоволенням покажуть найбільше […]
• Як заморозити ОСАЦВ ЛДПР обурена ухваленим рішенням про зростання тарифів на ОСАЦВ і пропонує Держдумі заморозити старі тарифи до 2017 року. З квітня базові тарифи ОСАЦВ збільшаться на 40%, а страхові компанії мають право збільшити тарифи ще на 20%, ухвалив Банк […]
• Золоте правило моральності Вчення Ісуса Христа містить багато найважливіших істин, що стали основою моральних законів суспільства. Наприклад, в Євангелії записані широко відомі слова Ісуса: «Не судіть, не будете судимі». «Не засуджуйте, і не будете […]
• Чи має право ДІБДР перевіряти та затримувати за неоплачені штрафи? Добридень. Чи законно те, що співробітники ДІБДР зупиняють для перевірки автомобіль і потім стежать за базами даних, чи рахуються за цим водієм якісь неоплачені штрафи? І коли з'ясовують, що […]

Притаманний небагатьом формам патології, наприклад, вітамін

D-рахіту. Фенотипові прояви захворювання матимуть як гомозиготи, так і гетерозиготи. Генетично можливі різні шлюби, але інформативними є ті, де хворим буде батько. У шлюбі зі здоровою жінкою спостерігаються такі особливості успадкування патологій:

1) всі сини та їхні діти будуть здоровими, тому що від батька їм може бути передана лише Y-хромосома;

2) усі дочки будуть гетерозиготами, причому фенотипно хворими.

Цими двома особливостями даний тип відрізняється від аутосомно-домінантного типу, при якому співвідношення хворих і здорових сибсов становить 1:1 і однаково для дітей не відрізняються від таких при аутосомно-домінантному топі успадкування (1:1), і статевих відмінностей також не повинно бути. Відзначається сильніший прояв захворювання у чоловіків, оскільки у них відсутня компенсуюча дія нормальної алеї. У літературі описані родоводи при деяких хворобах з цим типом передачі, які не мають сибсів чоловічої статі, оскільки сильний ступінь ураження викликає їх внутрішньоутробну загибель. Такий родовід виглядає своєрідно: у потомстві лише жінки, близько половини їх хворі, в анамнезі можуть значитися спонтанні аборти та мертвонародження плодів чоловічої статі.

Перелічені типи успадкування передбачають головним чином моногенні захворювання (що визначаються мутацією одного гена). Однак патологічний стан може залежати від двох та більше мутантних генів. Ряд патологічних генів має знижену пенетрантність. При цьому присутність їх у геномі, навіть у гомозиготному стані, потрібна, але недостатньо для розвитку хвороби. Таким чином, не всі типи успадкування хвороб людини укладаються в три перелічені вище схеми.

МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ ПЕРВИННОГО БІОХІМІЧНОГО ДЕФЕКТУ.

При розгляді історії відкриття моногенних нозологічних форм добре видно, що найтриваліший, приблизно середини 50-х, її період пов'язані з виділенням таких форм з урахуванням клініко-генеалогічного обстеження сімей. Цей період, проте, не є дуже результативним. Наприклад, виділені в даний час 18 генетичних форм спадкових мукополісахаридозів, обумовлені мутаціями 11-12 різних генів, клінічно формують всього два фенотипи, що не сильно відрізняються, і на підставі клінічної картини і типу спадкування були відкриті тільки дві нозологічні одиниці - синдром Гурлер і синдром Хантера. Таке саме становище склалося коїться з іншими класами спадкових дефектів обміну речовин. Виявлення та опис спадкових хвороб не слід вважати закінченим. В даний час відомо близько двох тисяч патологічних менделюючих станів. Теоретично, виходячи із загальної кількості структурних генів близько 50-100 тисяч, можна було б вважати, що більшість патологічних мутантних алелів ще не відкрито. Навіть якщо визнати, що багато таких мутацій летальні, а інші, навпаки, не зачіпають серйозних функцій і проходять клінічно нерозпізнаними, то й тоді слід очікувати продовження відкриття нових форм спадкової патології. Але можна з упевненістю сказати, що найпоширеніші та дають чітку клінічну картину хвороби вже описані. Знову відкриваються форми є наслідком рідкісних мутацій. Крім того, з генетичної точки зору, приведуть мутації того ж гена, але які зачіпають нові його структури або є іншими за своєю молекулярною природою (наприклад, мутації в регуляторній, а не структурній частині гена). Ось чому відкриття нових мутантних алелів, дроблення відомих хвороб на генетично різні форми невіддільні від підключення до традиційного клініко-генетичного аналізу нових генетичних підходів, які дозволяють виходити на більш дискретні і наближаються до елементарних ознак.

Перше місце у своїй займають біохімічні методи. Вперше біохімічний підхід був застосований і виявився дуже плідним на початку ХХ століття при клініко-генетичному вивченні алькаптунурії. Саме в результаті цього дослідження для однієї із спадкових хвороб було знайдено біохімічну менделюючу ознаку, у формі надмірного виділення із сечею гомогентизинової кислоти та висловлено припущення, що існують подібні вроджені хвороби обміну речовин зі своїм специфічним боїхімічним дефектом. В даний час у біохімічній генетиці описано понад 300 спадкових хвороб обміну речовин із вивченою аномалією. У клінічній практиці для біохімічної діагностики відомих хвороб обміну речовин застосовують систему якісних та напівкількісних тестів, за допомогою яких вдається вловити порушений вміст продуктів обміну (наприклад, надмірне виділення із сечею фенілпіровіноградної кислоти при фенілкетонурії або гомоцистину). Застосування різних видів електрофорезу та хромотографії окремо і в комбінації, а також інших методів дозволяє встановити, яка метаболічна ланка порушена. Для з'ясування того, який фермент або інший білок залучений до метаболічного ефекту і в чому полягає зміна білка, використовують, як правило, не тільки біологічні рідини, а й клітини хворого, застосовують складні методи визначення вмісту ферменту, його каталітичної активності та молекулярної структури.

До біохімічних методів примикають самостійні значення для розшифровки природи мутацій безпосередньо в ДНК молекулярно-гентичні методи. Традиційно їх застосування можливе після виявлення дефекту у відповідному генному продукті, проте поки що воно реальне для деяких випадків патології, наприклад, для мутацій глобінових генів.

Плідність біохімічних методів дослідження значною мірою бусловлена ​​тим, що біохімічний аналіз біологічних рідин доповнений аналізом клітин організму. Генетичний біохімічний аналіз на клітинах виявився вирішальним у переході до біохімічної діагностики з аналізом метаболітів на дослідження безпосередньо ферментів та структурних білків, зокрема клітинних рецепторів.

Це призвело до відкриття первинних дефектів білкових молекул та багатьох спадкових хвороб. Близькі біохімічні методи за своїми можливостями імунологічні методи. На методах оцінки рівня сироваткових імуноглобулінів різних класів, а також стану клітинного імунітету засновано діагностику та поглиблене вивчення генетичних форм різних спадкових імундефіцитних станів. Чільне місце в арсеналі цих методів займають класичні серологічні реакції з еритроцитами або лейкоцитами визначення стану поверхневих антигенів. Останніми роками дедалі ширше застосування отримують радиоиммунохимические методи визначення дефекту гормонів та інших біологічно активних речовин.

Усі зазначені методи застосовуються виявлення біохімічних дефектів і молекулярної природи мутацій з популяційно-географічним підходом. Значення цього підходу полягає в тому, що рідкісні дефекти та мутації можуть виникати переважно в якихось певних географічних регіонах у зв'язку зі специфічними умовами навколишнього середовища. Досить згадати про переважне поширення різних геноглобінопатій, особливо у зонах поширення малярії. Ізольовані популяції з великою кількістю кревних шлюбів нерідко служили джерелом відкриття нових мутацій у зв'язку з частішим вищепленням гомозигот при рецесивному стані. Популяційно-географічний підхід допомагає також за великих вибірках хворих швидше диференціювати фенотипно подібні, але генетично різні мутації.

Гени, локалізовані в Х-хромосомі, так само як і при аутосомному наслідуванні, можуть бути домінантними та рецесивними. Головною особливістю Х-зчепленого наслідування є відсутність передачі відповідного гена батька – синові, т.к. чоловіки, будучи гемізиготними (мають лише одну Х-хромосому) передають свою Х-хромосому лише дочкам.

Якщо в Х-хромосомі локалізується домінантний ген, такий тип успадкування називається Х-зчепленим домінантним. Для нього характерні такі ознаки:

Якщо батько хворий, то всі дочки будуть хворі, а всі сини здорові;

Хворі діти з'являються тільки в тому випадку, якщо хворий один із батьків;

У здорових батьків усі діти будуть здорові;

Захворювання простежується у кожному поколінні;

Якщо мати хвора, то ймовірність народження хворої дитини дорівнює 50% незалежно від статі;

Хворіють як чоловіки, так і жінки, але загалом хворих жінок у сім'ї вдвічі більше, ніж хворих чоловіків.

При локалізації в Х-хромосомі рецесивного гена тип успадкування називається Х-зчепленим рецесивним. Жінки в більшості випадків фенотипно здорові (носії), тобто. гетерозиготи. Тяжкість хвороби залежить від ступеня ураження репродуктивної системи. Для цього типу успадкування характерні:

Захворюванням уражаються переважно особи чоловічої статі;

Захворювання спостерігається у чоловічих родичів пробанда по материнській лінії;

Син ніколи не успадковує захворювання батька;

Якщо пробанд – хвора жінка, її батько обов'язково хворий, і навіть уражені її сини;

У шлюбі між хворими чоловіками та здоровими гомозиготними жінками всі діти будуть здорові, але у дочок можуть бути хворі сини;

У шлюбі хворого чоловіка та жінки-носійки дочки: 50% -хворі, 50% - носійниці; сини: 50% – хворі, 50% – здорові.

У шлюбі між здоровим чоловіком та гетерозиготною жінкою ймовірність народження хворої дитини складе: 50% – для хлопчиків та 0% – для дівчаток.

Сестри-носійниці мають 50% хворих синів та 50% дочок-носійок.

Родовід з Х-рецесивним типом успадкування

Родовід з Х-домінантним типом успадкування

Y-зчеплений тип успадкування

У поодиноких випадках спостерігається батьківський чи голандричний тип успадкування, зумовлений присутністю мутацій у генах Y-хромосоми.

При цьому хворіють та передають через Y-хромосому своє захворювання синам тільки чоловіки. На відміну від аутосом та Х-хромосоми, Y-хромосоманесе порівняно мало генів (за останніми даними міжнародного каталогу генів OMIM, лише близько 40).

Невелика частина таких генів гомологічна генам X-хромосоми, решта присутніх тільки у чоловіків, беруть участь у контролі детермінації статі та сперматогенезу. Так, на Y-хромосомі знаходяться гени SRY та AZF, відповідальні за програму статевого диференціювання.

Мутації в будь-якому з цих генів призводять до порушень розвитку яєчок та блоку сперматогенезу, що виражається в азооспермії. Такі чоловіки страждають на безпліддя, і тому їхнє захворювання не успадковується. Чоловіків зі скаргами на безплідність необхідно обстежити наявність мутацій у зазначених генах. Мутаціями в одному з генів, розташованих на Y-хромосомі, зумовлені деякі форми іхтіозу (риб'яча шкіра), і абсолютно невинна ознака - оволосіння вушної раковини.

Ознака передається по чоловічій лінії. У Y-хромосомі є гени, що відповідають за оволосіння вушної раковини, сперматогенез (азооспермія), інтенсивність росту тіла, кінцівок, зубів.

Родовід з Y-зчепленим типом успадкування